刘辩继立为少帝。执政的何太后兄何进联络西园八校尉之一的袁绍，杀统领八校尉兵的宦官蹇硕。袁绍、何进等密谋尽杀宦官，并召并州牧董卓入洛阳为援。当宦官杀何进，而袁绍又尽杀宦官之时，董卓率兵入洛阳，尽揽朝政。他废黜少帝，另立刘协为帝，即汉献帝。董卓的专横激起了东汉朝臣和地方牧守的反对，酿成大规规模的内战。

董卓入洛后，袁绍出奔冀州，东郡太守桥瑁假东汉三公名义，要求州郡兴兵讨伐董卓，关东州郡纷纷响应。他们分屯要害，推袁绍为盟主，相机进攻董卓。

初平元年（190），挟持汉献帝西迁长安。关东联军本是乌合之众，彼此欺诈并吞，不久就分崩离析了。初平三年长安兵变，董卓被杀，关中混乱不已。

经过激烈的混战以后，到建安元年（196）时，全国形成许多割据区域：袁绍占据冀、青、并三州，曹操占据兖、豫二州，韩遂、马腾占据凉州，公孙瓒占据幽州，公孙度占据辽东，陶谦、刘备、吕布先后占据徐州，袁术占据扬州的淮南部分，刘表占据荆州，刘璋占据益州，孙策占据扬州的江东部分，士燮占据交州。此外，张鲁以道教的组织形式保据汉中地区，置祭酒以治民。

在这些割据者中，势力最强也最活跃的是袁绍和曹操.建安十三年，曹军南下，攻占刘表之子刘琮所据的荆州。依托于荆州的刘备向南奔逃。

江东的鲁肃受孙权之命与刘备会晤，商讨对策，诸葛亮又受刘备之命，于柴桑（今江西九江西南）与孙权结盟，共抗曹军。孙、刘联军以少胜多，大败曹军水师于赤壁（一般认为在今湖北蒲圻西北，长江南岸），迫使曹军退回中原。

这就是促使形成三国鼎立局面的赤壁之战。曹操北归以后，用兵于关中、陇西，把统一范围扩及整个北方。

建安十六年，刘备率部进入益州，逐步占据了原来刘璋（刘焉之子）的地盘。二十四年，刘备从曹军手中夺得汉中，据守荆州的关羽也向曹军发起进攻，但是孙权遣军袭杀关羽，占领荆州大部，隔三峡与刘备军相持。

汉延康元年（220）正月，曹操死；十月，子曹丕称帝（即魏文帝曹丕），国号魏，都洛阳，建元黄初。221年，刘备在成都称帝（即汉昭烈帝刘备），国号汉，世称蜀，又称蜀汉，建元章武。孙权于221年接受魏国封号，在武昌称吴王。222年，蜀军出峡与吴军相持于夷陵（今湖北宜都境），猇亭一战，被吴将陆逊击败，退回蜀中。

229年，孙权在武昌称帝（即吴大帝孙权），后迁都建业（见建康），建立吴国。猇亭之战以后不久, 蜀、吴恢复结盟关系，共抗曹魏。南北之间虽然还常有战事发生，有时规模还比较大，但是总的说来，力量大体平衡，鼎足之势维持了四十余年之久。